Аминогликозиды

Аминогликозиды появились на свет в 1944 году. Первым аминогликозидом был стрептомицин, выделенный из бактерий-актиномицетов. В настоящее время доступны такие препараты, как стрептомицин, дигидрострептомицин, канамицин, гентамицин, неомицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин. Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками, которые связываются с 30S рибосомами и ингибируют синтез бактериальных белков. Они активны только в отношении аэробных грамотрицательных бацилл и кокков.

Хотя ототоксические эффекты аминогликозидов хорошо документированы, этот класс препаратов до сих пор широко используется и сегодня. Аминогликозиды могут быть использованы в комбинации с пенициллином в лечении инфекционных эндокардитов: стафилококкового, стрептококкового, и, особенно, энтерококкового эндокардитов. Аминогликозиды часто добавляют к бета-лактамным антибиотикам, когда лечатся серьезные инфекции, вызванные синегнойной палочкой. Аминогликозиды также могут быть эффективными при лечении туберкулеза. Лечение отдельных групп пациентов, в том числе с кистозным фиброзом, дисфункцией иммунной системы, а также страдающих некоторыми хроническими инфекционными заболеваниями, наиболее вероятно, будет проведено с использованием этого класса антибиотиков.

Из всех ототоксичных препаратов, аминогликозиды являются наиболее вестибулотоксичными, хотя у этих препаратов явно выраженное дифференцированное воздействие на вестибулярную и кохлеарную систему[1]. Канамицин, амикацин, неомицин и дигидрострептомицин являются преимущественно кохлеотоксичными. Гентамицин влияет как на кохлеарную, так и вестибулярную систему. Тем не менее, большинство авторов позиционируют гентамицин в первую очередь, как вестибулотоксичный. Стрептомицин, тобрамицин и нетилмицин также в первую очередь вестибулотоксичные.

Патофизиология

Аминогликозиды в первую очередь токсичны для почек и кохлеовестибулярной системы. Однако не существует чёткой корреляции между степенью нефротоксичности и ототоксичности. Кохлеарная токсичность изначально проявляется как потеря слуха в области высоких частот, а в дальнейшем может привести к необратимому разрушению наружных волосковых клеток в Кортиевом органе, преимущественно в базальном витке улитки. В вестибулярном аппарате волосковые клетки первого типа, они более чувствительны, чем волосковые клетки второго типа[2].

Аминогликозиды выводятся значительно медленнее из внутренних жидкостей уха, чем из сыворотки крови и, следовательно, существует задержка в проявлении ототоксических свойств аминогликозидов. Эта задержка может привести к началу потери слуха или развитию потери слуха после прекращения лечения аминогликозидами. Наблюдение за пациентом для выявления кохлеотоксического и вестибулотоксического эффекта в течение шести месяцев после прекращения лечения аминогликозидами имеет важное значение.

Точные механизмы ототоксичности аминогликозидов остаются неизвестными. Аминогликозиды, при их использовании, вовлекаются во многие клеточные процессы, и эти процессы продолжают оставаться областью активных исследований[3]. Действительно, аминогликозидные агенты должны входить в волосковые клетки, чтобы вызвать их гибель[4]. Как следствие, может наступить: нарушение синтеза митохондриальных белков, образование свободных радикалов кислорода, активация с-Jun N-терминальной киназы (JNK) и активация каспаз и нуклеаз. Также было показано, что аминогликозиды имеют прямое воздействие на потенциалы клеточных мембран через взаимодействие с калиевыми каналами[5]. Кроме того, аминогликозиды, взаимодействуя с переходными металлами, такими как железо и медь, потенцируют образование свободных радикалов, которые в дальнейшем повреждают клетки.

В конечном счете сочетание этих процессов приводит к перманентной утрате чувствительности волосковых клеток как в улитке, так и вестибулярном аппарате, что приводит к постоянной потере слуха или нарушению равновесия[6][7].

Ототоксичность аминогликозидов, скорее всего многофакторная, изучение её механизмов продолжается. Некоторые исследователи изучают действие энтеросорбентов железа и антиоксидантов в качестве возможных агентов для предотвращения потери слуха во время терапии. Другие исследователи изучают формы генной терапии в качестве будущих вариантов лечения. В настоящее время, при повреждении рецепторов кохлеовестибулярного аппарата, никакое лечение не доступно, кроме усиления звука слуховыми аппаратами и кохлеарной имплантации. Поэтому профилактика имеет первостепенное значение.

Эпидемиология

В некоторых странах антибиотики аминогликозидной группы назначают свободно или они доступны без рецепта. В этих районах аминогликозиды вызывают целых 66% случаев глухоты, а иногда и глухонемоты, если утрата слуха наступила в младенческом возрасте. В зависимости от препарата и дозирования до 33% взрослых пациентов, прошедших лечение аминогликозидами имеют аудиометрически подтверждённые изменения слуха. Вестибулярная токсичность также хорошо задокументирована. Она наблюдается у 4% взрослых пациентов. Побочные явления, вызванные токсичностью аминогликозидов, могут быть уменьшены при применении тщательного и своевременного мониторинга, а так же в результате повышения осведомлённости как врачей, так и пациентов.

Исследования показывают, что кохлеарной токсичности аминогликозидов реже подвержены новорожденные и дети, чем взрослые. Частота индуцированной аминогликозидами кохлеарной токсичности среди новорожденных оценивается около 2%[8].

Из личного опыта: моему новорожденному сыну был назначен гентамицин, как средство от … диареи. Хорошо, что моя мудрая супруга выкинула этот страшный препарат в ведро. Хоть господин Matz GJ и оценивает риск кохлеотоксичности у новорожденных в два процента, но проверять на своём сыне статистику нет совершено никакого желания. Особенно по такому поводу, как понос.

Факторы риска

Определенные факторы могут повысить риск развития ототоксичности. Аминогликозидная ототоксичность наиболее вероятно наступит при применении больших доз, при более высоком уровне препарата в крови, или при большей продолжительности терапии. Другая группа риска включает в себя пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, с уже существующими проблемами слуха, со случаями ототоксичности у родителей и родственников, и пациентов, которые принимают петлевые диуретики или иные ототоксичые или нефротоксичные препараты.

Существует генетическая предрасположенность. Известна мутация в митохондриальной РНК «1555A>G». Эту мутацию связывают с высоким риском постоянной потери слуха на фоне приёма аминогликозидов. У недоношенных детей с этой мутацией риск особенно высок, особенно с учётом того, что для их лечения зачастую используются аминогликозиды[9].

Генный дефект создает изменение в митохондриальном синтезе белка. Китайские пациенты с этим дефектом предрасположены к более быстрому развитию аминогликозидной ототоксичности и у них развиваются более тяжкие последствия. Тщательное изучение семейной истории имеет важное значение и может предотвратить многие случаи развития ототоксичности. Кроме того, некоторые исследователи полагают, что население с высокой степенью риска (пациенты с муковисцидозом, выявленными случаями в семейной истории, и страдающие иммунной дисфункцией) должны быть проверены на наличие этой мутации[10][7].

Признаки и симптомы

Клинически острое кохлеарное повреждение может проявляться как звон в ушах. Ранняя потеря слуха может пройти для пациента незаметно, и первоначально будет проявляться как увеличение порога восприятия высоких частот (> 4000 Гц). При дальнейшем развитии поражения затрагиваются более низкие частоты из социально-речевого диапазона, и пациент может значительно потерять слух, вплоть до полной глухоты, если продолжит приём препаратов. Если препарат отменить на ранних стадиях, ещё при начале процесса повреждения, дальнейшая потеря слуха может быть предотвращена, и возможно частичное восстановление слуховых пороговых значений. Тем не менее, потеря слуха, как правило, носит постоянный характер.

Симптомы вестибулярной токсичности обычно включают нарушение равновесия и визуальные симптомы. Равновесие сложнее держать в темноте или в ситуациях, в которых положение тела в пространстве является неопределенным. Появляются паталогические головокружения. Визуальные симптомы, называемые «осциллопсией», происходят только при движении головой.

Быстрые движения головой вызывают временное размазывание изображения. Это может вызвать трудности с распознанием дорожных знаков во время вождения или трудности с распознанием лиц людей во время ходьбы. Как ранний клинический признак может присутствовать нистагм.

Профилактика

Профилактика ототоксичности, вызываемой аминогликозидами, предполагает тщательный мониторинг уровня лекарственного средства в сыворотке крови и функции почек, а также оценку слуха до, во время и после лечения. Прохождение базовой аудиометрии до начала терапии не всегда возможно в острых ситуациях. Ежедневные обследования снижают риск ототоксичных последствий, и их следует проводить всякий раз, когда это возможно. Следует добросовестно выявлять пациентов с высокой степенью риска и выбирать альтернативные антибиотики для них. И, помня о том, что аминогликозиды остаются в улитке длительное время после завершения их введения, следует проинструктировать пациентов, чтобы они избегали шумных мест в течение шести месяцев после завершения терапии потому, что они остаются более чувствительными к кохлеарным повреждениям вызванным шумом.

Недавние исследования на животных включали в себя введение веществ, связывающих свободные радикалы, энтеросорбенты железа и ингибиторов подавляющих или задерживающих течение физико-химических реакций, приводящих к гибели клеток, в качестве возможных механизмов для предотвращения ототоксичности. Несколько перспективных агентов, включая витамин Е, альфа-липоевую (тиоктовую) кислоту, Эбселен были признаны отопротекторами и эффективным в некоторых исследованиях на животных. Но необходимы дальнейшие клинические исследования надлежащего качества, чтобы определить, существуют ли защитные механизмы продемонстрированные в исследованиях на животных и могут ли они быть воспроизведены на людях, сохраняя при этом терапевтический эффект аминогликозидов[6][11].

Исследователь Кочигит (Kocyigit) с соавторами предположил, что антиоксидант N-ацетил-цистеин (NAC) может защитить от ототоксичности амикацина. В исследовании приняли участие 46 пациентов, у которых развился перитонит на фоне перитонеального диализа. Это самое опасное осложнение для данной процедуры, для лечения которого был применён амикацин. Пациенты были разбиты на две равные группы: экспериментальную, получавшую NAC, и контрольную, получавшую плацебо. Результаты отоакустической эмиссии, регулярно проводимой в обеих группах, показали, что NAC защищает функции слуха, в частности, на более высоких частотах. Кроме того, измерения окислительного стресса показали, что антиоксидантный статус значительно улучшился у пациентов, получавших NAC[12].

Обзор литературы по Кранзер (Kranzer) с соавторами также показал, что NAC обладает отопротективным эффектом при введении совместно с аминогликозидами. Обзор, в который были включены 146 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показал снижение ототоксичности при использовании NAC во время контролируемого лечения аминогликозидами[13].

Конкретные аминогликозиды

Стрептомицин: Стрептомицин был первым аминогликозидом, получившим клиническое применение. В прошлом он был эффективен в отношении грамотрицательных бактерий. Стрептомицин в большей степени влияет на вестибулярную, нежели на слуховую систему. Вестибулярная система в основном повреждается при длительном применении стрептомицина и у больных с почечной недостаточностью. В настоящее время многие инфекции устойчивы к стрептомицину. По этой причине, а так же из-за его токсичности, данный препарат в настоящее время используется редко. Тем не менее, использование стрептомицина оправдано для лечения туберкулеза.

Гентамицин: Как и стрептомицин, гентамицин наиболее опасен для вестибулярной системы. Терапевтические пиковые уровни в сыворотке крови 10-12 мкг/мл, как правило, считаются безопасными, но все еще могут быть токсичными у некоторых пациентов. Требуется тщательно следить за дозировкой, особенно у больных с почечной недостаточностью.

Неомицин: Этот препарат является одним из наиболее кохлеотоксичных аминогликозидов при пероральном введении и в высоких дозах. Таким образом, системное применение в большинстве случаев не рекомендуется. Неомицин является одним из самых «медленных» аминогликозидов, который надолго остаётся в перилимфе. Следовательно, токсичность может наступить даже через одну-две недели после прекращения терапии. Неомицин в основном используется в качестве эффективного препарата для лечения инфекций наружного слухового прохода. Неомицин, как правило, считается безопасным при местном применении в ушном канале и на небольших участках поражённой кожи, однако лучше подыскать альтернативу. Применять только по жизненным показаниям.

Канамицин: Менее токсичен, чем неомицин, но ототоксичность канамицина в целом велика. Канамицин вызывает необратимые повреждения волосковых клеток, что приводит к потере слуха в области высоких частот и полной глухоте. Повреждает в первую очередь улитку, в то время как вестибулярная система, как правило, остаётся неповреждённой. На сегодняшний день канамицин имеет ограниченное клиническое применение. Как и в случае с неомицином, парентеральное введение не рекомендуется.

Амикацин: амикацин является производным канамицина и имеет очень малую вестибулярную токсичность. Его побочные эффекты в основном затрагивают слуховую систему, однако, препарат считается менее ототоксичным, чем гентамицин. Применяется при лечении тяжелых инфекций по результатам посева на флору с определением чувствительности к антибиотикам, а также анализа реакции пациента.

Тобрамицин: Ототоксичность тобрамицина и амикацина имеет сходную природу. Возможна потеря слуха в области высоких частот. Как и в случае с канамицином, вестибулярная токсичность низкая. Тобрамицин часто используется в качестве ушных препаратов местного действия. Местное применение, хотя и не без оговорок, считается безопасным.

Есть желание поддержать проект? Ознакомьтесь, что вы можете сделать.